浅谈仿制药研究中RLD与RS的区别

自国家药监部门下令开展仿制药一致性评价之后，如今一致性评价工作在全国上下正如火如荼地进行，当中，要数参比制剂的选择最引人关注。对于选择何者作为参比制剂，申报企业通常会在美国FDA网站进行查询，对于被标记为RLD的药物，也就是我们常说的参比制剂，一般认为就是申报企业进行一致性评价的参比对象。然而瞬息万变，美国作为全球药监方面最具权威性的国家/地区之一，一直在药物监管政策上走在全球前列，在今年1月，美国FDA在RLD的基础上引入RS的概念，并区分RLD（Reference Listed Drug）与RS（Reference Standard）的使用，消息一出让不少有多年申报经验的制药人也摸不着北。

根据FDA发布的“Referencing Approved Drug Products in ANDA Submissions”（ANDA申报中的参照药品）新指南草案，RLD是指“ANDA申报中参照FDA指定的已批准的药物”；RS是指“为寻求ANDA的批准必须在所需的体内生物等效性研究中使用的对照药品”。

对如何理解RLD与RS的关系，今天尝试通过数据分析的角度来进行解读。

利用药智网FDA橙皮书数据库检索统计如下：

一、NDA(新药)

1.NDA中，非RLD的有3911信息（按规格统计），标记为RLD的有5358条。

2.在RLD中，非RS的有2559 条信息，是RS的有2799条，但没有仅为RS但非RLD的情况出现。

根据上述结果可理解为：是NDA(新药)不一定是RLD，是RLD不一定是RS。换句话说，即使是NDA，也不一定就能作为参比制剂，即便被认定为RLD，也要分清具体情况方可选择。

3.为什么是RLD，却不是RS呢？

已终止上市产品信息中，是RLD的有1023条，而且全都不是RS，这就解释了为什么部分药品是RLD而非RS，因为药物终止上市后不具可及性，不能作为RS，但仍保留RLD身份。

除此之外，还有另外一方面的原因。经对比发现：所有的RLD（5358条）中，一个申请号对应有多条信息（一个品种多个规格）；而既是RLD又是RS的2799条信息中，一个申请号一般只对应一条信息（一个品种一个规格）。故此可理解为，如果一个申请号是RLD，则所有规格都是RLD，但通常只有一个规格是RS。比如，某NDA，同一商品名4个规格，有4个RLD，但只有1个RS。

二、ANDA(仿制药)

标记为RS的信息有979条，标记为RLD为0。这表明RLD只归属NDA(新药)，也可理解为RLD是按新药申请的参比制剂。而ANDA(仿制药)中的RS是指已与原研药物进行且通过了生物学等效性参比药物。

个别情况下，同一个药物，既有新药作为RLD和RS，又有仿制药作为RS。比如江苏恒瑞今年初向FDA申报的多西他赛仿制药，成功被认定为和其他新药一样的RS身份。

已终止上市的产品可以是RLD，但未有显示为RS。从这一点来可以看出：RS强调的是药品可及性，让仿制药研究在做生物等效时有药品可供对照；而RLD更强调出处（来源），因为曾经做过系统的临床试验验证，生物等效对比对象可以选择RS，但桥接临床疗效的是RLD，所以，包括说明书等在内的药学研究内容应尽量与RLD一致。这样，既保证了仿制产品和原研产品质量和疗效的一致性，又保证了对照药物的可及性。

                                                                                                                                                                                                                                   （部分内容参考自药智网）